شانزدهم مهر 1302، به دستور رضاخان، قوام السلطنه به اتهام شرکت در توطئه قتل وی، بازداشت و زندانی شد. درست دو سال قبل از دستگیری، در همین تاریخ، قوام السلطنه رییس الوزراء با حضور در مجلس شورای ملی، اعضای کابینه خود را معرفی کرده بود. البته بازداشت قوام دیری نپایید و او پس از یک دوره دوری از سیاست، سال‌ها در عرصه سیاست ایران تاثیر گذاشت.
حیات سیاسی قوام‌السلطنه در عصر حکومت رضاشاه به شکلی پنهان و تنها به صورت مراوده و نامه‌نگاری‌های او با دوستان نزدیک و اقوامش چون علی امینی ادامه یافت اما پس از شهریور 1320 و خروج رضاشاه از ایران دوباره شکوفا گشت بطوری که در مرداد سال 1321 قوام‌السلطنه به نخست وزیری برگزیده شد.
او در خلال سه دوره صدارتش در ایران خواستار به قدرت رساندن نیروی سومی بود تا در برابر فشارهای ناشی از سیاست‌های روس و انگلیس از آن بهره ببرد. به همین دلیل پای سیاستمداران امریکایی را به ایران باز کرد و شماری از مستشاران مالی را به ایران آورد تا به اصلاح به امور مالی و گمرکات ایران بپردازند.
صدارت اول قوام در سال 1321 ش بر اثر تظاهرات گسترده مردم و اعتراض به قیمت بالای مواد غذایی، تورم، چاپ اسکناس و قانون مالیات بر درآمد، مستعجل شد.
از همین سال‌ها اختلاف قوام‌السلطنه و محمدرضا پهلوی آغاز گشت. بی‌توجهی قوام به شاه جوان در میان درباریان و نزدیکان شاه چنین شایعه کرد که قوام می‌خواهد بساط سلطنت را در ایران برچیند و حکومت جمهوری برپا سازد، اما نزدیکان قوام از جمله ابوالحسن ابتهاج در خاطرات خود در این مورد گفته است: «قوام معتقد به سلطنت بود، همیشه می‌خواست نخست وزیری با اقتدار باشد و شاه در کارهایش دخالت نکند.
اما اینها را به قیمت بر کنار کردن شاه نمی‌خواست». قوام به اندازه‌ای در روابط خود مستقل عمل می‌کرد که دو تن از اعضای کابینه‌اش، یعنی‌اللهیار صالح و دکتر بهرامی را به جرم اینکه بی‌اطلاع وی با شاه دیدار کرده بودند از کابینه اخراج کرد. او با وجود تمام دسایس در اوضاع بحرانی 1324 ش بازهم به صدارت رسید و دوره نخست وزیری دوم خود را با چهار امتیاز عمده آغاز کرد.
مجلس تا خروج نیروهای متفقین تشکیل نمی‌شد و او وقت کافی داشت تا اقدامات خود را انجام دهد و شاه نمی‌توانست با ایجاد جنجال حقوقی و قانونی برای او دردسر ایجاد کند. شوروی نیز به او اعتماد داشت و این برگ برنده‌ای در فرو نشاندن بحران‌های داخلی ایران به حساب می‌آمد. به ویژه آنکه تأکید می‌کردند که جز او با شخص دیگری درباره خروج نیروهای روسی از خاک ایران گفت‌وگو نخواهند کرد.
