بیست و نهم دی 1300، احمدشاه با صدور فرمانی به مشیرالدوله مقام رییس‌الوزرایی داد. در مجلس سوم مشیرالدوله به نمایندگی از تهران انتخاب شد، اما احمدشاه پس از نظرخواهی از مجلس وی را مامور تشکیل کابینه کرد. مشیرالدوله هنگام معرفی وزرا و ارایه رئوس برنامه دولت در عرصه سیاست خارجی و داخلی، مهم‌ترین برنامه‌های خود را حفظ بی‌طرفی، اصلاح دوایر دولتی و پرداخت حقوق معوقه ژاندارمری و نظمیه اعلام کرد. وی در نخستین گام با لغو قانون ۲۳ جوزا که موجب حاکمیت مطلق بلژیکی‌ها بر خزانه‌داری کل ایران شده بود، اسباب ناخشنودی روس و انگلیس را فراهم آورد و پشتیبانی همه گروه‌های سیاسی، حتی گروه‌ها و روزنامه‌های تندرو، را به دست آورد. مشیرالدوله که اداره وزارت جنگ را هم برعهده داشت، با مهلت خواستن از روس و انگلیس برای پرداخت بدهی‌های ایران، کوشید تا از این طریق قشونی منظم ایجاد کند، اما با مخالفت روس و انگلیس تلاش او بی‌نتیجه ماند. وی که از آغاز ریاست وزرایی خود خواستار خروج نیروهای بیگانه از کشور شده بود، در همین دوران با تقاضای انگلیس مبنی بر برکناری افسران سوئدی، برکناری مخبرالسلطنه از حکومت فارس، جلوگیری از فعالیت جاسوسان آلمانی و پذیرش حضور نیروهای روسیه در خاک ایران مخالفت کرد. اما نیروهای روسیه به بهانه پیشروی قوای عثمانی، از قزوین به سوی تهران حرکت کردند و مجلس نیز با پیرنیا همراه نشد و سفرای روس و انگلیس متفقاً خواهان برکناری وی شدند. در نتیجه، مشیرالدوله در ۳۰ جمادی‌الاولی ۱۳۳۳ استعفا کرد. پس از سقوط کابینه عین‌الدوله در شوال ۱۳۳۳، مجلس پیشنهاد کرد تا مشیرالدوله دوباره ریاست کابینه را برعهده گیرد و او عضویت مستوفی‌الممالک در کابینه را شرط قبول نخست‌وزیری دانست. اما مستوفی عضویت در کابینه را قبول نکرد و پیرنیا نیز ریاست وزرایی را نپذیرفت. در مساله مهاجرت گویا مشیرالدوله از مخالفان تغییر پایتخت بوده است. او در کمیسیونی که برای متقاعد کردن شاه به ماندن در تهران تشکیل شد، حضور داشت. شاه در تهران ماندگار شد، و عده‌ای از نمایندگان مهاجرت کردند و مجلس سوم تعطیل شد. با برگزاری انتخابات مجلس چهارم مشیرالدوله به نمایندگی از تهران انتخاب شد، اما پیش از افتتاح مجلس برای دومین بار به ریاست وزرایی رسید و از نمایندگی استعفا کرد. از مهم‌ترین مسائل این دوران، پیامدهای قرارداد ۱۹۱۹ بود. پیرنیا این قرارداد را تا زمان تصویب و اعلام نظر مجلس موقوف‌الاجرا دانست. مساله دیگر، قیام شیخ محمد خیابانی در تبریز بود. تلاش مشیرالدوله برای پایان بخشیدن مسالمت‌آمیز به آن سودی نداشت و سرانجام با اعزام مخبرالسلطنه به حکمرانی تبریز و شهادت خیابانی ماجرا خاتمه یافت.
