بیست و دوم خرداد 1302 استعفای میرزا حسن خان مستوفی‌الممالک از نخستوزیری موجب شد تا کابینه او که در 10بهمن 1301 شکل گرفته بود به کار خود پایان دهد، این استعفا تظاهرات و اعتراض‌هایی را در تهران در پی داشت.
مستوفی‌الممالک که سال 1280هجری شمسی از ایران خارج شده و به اروپا رفته بود پس از پیروزی انقلاب مشروطه به دعوت میرزا علی‌اصغرخان امین‌السلطان به ایران بازگشت و جمعیتی به نام مجمع انسانیت تشکیل داد و به همراه محمد مصدق به فعالیت سیاسی پرداخت. در همین زمان به وزارت جنگ نیز منصوب شد و پس از قتل اتابک در چند کابینه دیگر نیز این سمت را حفظ کرد. 15روز پیش از به توپ بستن مجلس شورای ملی از وزارت جنگ استعفا داد. مدتی مجددا وزیر جنگ و مدتی وزیر دربار احمدشاه بود. در سال ۱۲۸۸هجری خورشیدی در نخستین کابینه محمد ولی‌خان تنکابنی به وزارت مالیه منصوب شد.
مستوفی‌الممالک نخستین بار در مرداد سال ۱۲۸۹ رییس‌الوزرای ایران شد و تا دی ماه همین سال 3 کابینه تشکیل داد. پنجمین و آخرین دوره نخستوزیری او در دوران قاجاریه از ۲۵بهمن ۱۳۰۱ حدود دو سال بعد از کودتای ۱۲۹۹ آغاز شد. رضاخان که در کابینه‌های بعد از کودتا، وزیر جنگ بود در دولت مستوفی‌الممالک نیز همین سمت را داشت. با قدرت یافتن رضاخان که خود داوطلب مقام نخستوزیری بود، مستوفی‌الممالک در خرداد ۱۳۰۲ استیضاح مدرس را از وزیر خارجه(محمدعلی فروغی) بهانه کرد و استعفا داد. بخشی از سخنرانی او در پاسخ مدرس مشهور است:
... می‌دانم فترت در پیش است و ایام فترت دوره بره‌کشی است و داوطلب صدارت زیاد. آقایان می‌دانند معده ضعیف من تحمل خوردن گوشت ندارد. وانگهی در این ایام کسی باید سر کار بیاید که آجیل بگیرد و آجیل بدهد. من که آجیل‌گیر نیستم ناچار به کسی آجیل نمی‌دهم... مستوفی در انتخابات مجلس ششم نماینده مجلس شد ولی با شروع جریان تغییر سلطنت قاجار در مجلس حضور نیافت. رضاشاه کمی بعد از تاج‌گذاری در اردیبهشت ۱۳۰۵ مستوفی‌الممالک را به نخستوزیری انتخاب کرد. مستوفی‌الممالک روز ۲۲خرداد ۱۳۰۵ اعضای کابینه خود را به رضا شاه معرفی کرد. ششمین و آخرین دوره نخستوزیری مستوفی‌الممالک قریب یک سال به طول انجامید. ایجاد تشکیلات نوین دادگستری، الغای کاپیتولاسیون و مقدمات احداث راه آهن سرتاسری ایران در دوران زمامداری او انجام گرفت.
